Þunglyndi getur orsakast af mörgum þáttum en þar skipta bæði erfðir og umhverfi máli. Tengsl í æsku, félagslegar aðstæður, erfið lífsreynsla o.fl. hefur allt áhrif á hvernig við bregðumst við álagi. Vitað er að ákveðin reynsla getur gert okkur viðkvæmari fyrir þunglyndi. Átt er við reynslu í barnæsku eða snemma á lífsleiðinni en einnig áföll síðar á ævinni. Góð umönnun í frumbernsku getur styrkt einstaklinginn gagnvart áföllum síðar. Vitað er að vanræksla og annað ofbeldi í æsku hvort sem það er andlegs, líkamlegs eða kynferðislegs eðlis eykur líkur á þunglyndi síðar á ævinni. Áfengis- og vímuefnaneysla, langvarandi streituvaldar eins og atvinnuleysi, fjárhagsáhyggjur, hjónabandserfiðleikar og skortur á félagslegum stuðningi eru einnig áhættuþættir.

Neikvæð lífsreynsla getur gert okkur viðkvæmari fyrir þunglyndi og þá sérstaklega lífsreynsla sem tengist missi eins og að missa einhvern nákominn, að missa vinnuna, að missa hlutverk sem við höfum haft eða missa heilsuna. Það er samt ekki þar með sagt að erfið lífsreynsla orsaki þunglyndi því það verða ekki allir þunglyndir sem lenda í neikvæðri lífsreynslu.